Nature 系列研讨：2018 风湿病领域关键进展年度回顾

气喘病教育领域关键因素重大突破本年度简介为我们呈现了在无论如何的 2018 年中都所取得的关键因素重大突破，在这些文章中都，该教育领域的主要专家说明了了他们挑选的本本年度 3-5 项关键因素重大突破，概述了它们的临床负面影响，以及对也就是说和预见研究成果的负面影响。

该本年度简介在线刊发于气喘教育领域权威期刊 Nature Reviews Rheumatology（负面影响生物体 IF：15.661）上，小编将带您领略气喘病教育领域一个中都心重大突破的精彩内容。

1-高血压的预防和化疗

2018 年，高血压癫痫的化疗取得了重大重大突破，显现了一种最初由牙医分庭抗礼的逐低毒素排泄的管理工作方法，并有事实表明别嘌呤醇和显然比非布司他不具备更好的心肺部安全性。

关键因素重大突破：

以牙医为分庭抗礼的护理可以强化高血压病征的治果，而且不具备成本生产成本 1

非布司他在高血压和心肺部结核病病征中都应严肃使用 2

IL-1β抗病毒康纳类药器皿可以预防高血压癫痫而不扭转毒素排泄技术水平 3

高血压的管理工作提议

A

推荐意愿

1

诊疗医务人员需共享诊疗无关数据，做好病征教育工作

诊疗医务人员使用气喘病学会毒素排泄提议展开达标化疗，进而共享直接的高血压管理工作

解决病征对结核病的看法，并向他们共享有关高血压的性质、原因、关联、后果和化疗方案的数据

2

评估高血压的更为严重素质和并发症

高血压的更为严重素质可以通过高血压石的不存在或外科上的侵蚀作用来评估

对糖尿病、糖尿病、慢性肾脏结核病、心肺部结核病、肥胖等共病应展开筛查和适当化疗

3

设定毒素排泄浓度的目标

一般病征 6u2009mg/dl

高血压石高血压、侵蚀作用性高血压病征 5 mg/dl

4

开始逐排泄化疗

根据不存在的并发症选择逐低排泄化疗和接续化疗的剂量

使用别嘌呤醇和作为一线化疗

非布司他化疗同时不存在心肺部结核病的病征只能严肃

确保病征对显然在开始逐低排泄化疗期间时有暴发的高血压癫痫有预防措施，有预防高血压癫痫的行动计划

5

监测毒素排泄和指示剂排泄化疗以在短期内

每月监测毒素排泄，直到在短期内

时有的随访病征显然有助于坚持化疗

确保逐排泄化疗必要

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

的有：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-细胞膜代谢是 RA 潜在的靶向化疗间接地

近来细胞膜代谢长期是生器皿学的一个中都心，但在无论如何的十年中都，我们逐渐认识到细胞膜生器皿热量学在缓冲致病细胞膜功能方面的重要性。2018 年的系统研究成果从未强调细胞膜代谢是类气喘病征的潜在化疗抗肿瘤。

如何通过新陈代谢来调控病变的呢？下面我们来看类气喘病征 (RA) 中都细胞膜代谢缓冲动物细胞和致病细胞膜的病变过程，如下图所示。己糖磷酸化 2 (Hexokinase 2, HK2) 内源性 RA 关节成肝细胞膜样滑膜细胞膜的首当其冲性。通过柠檬酸蛋白 GPR91 能吸收的柠檬酸作用作游离膜的肺部生成，通过低氧作用作生物体 1α(HIF1α) 缓冲肺部内皮生长生物体 (VEGF) 生成。单核细胞巨噬细胞膜中都灭活乳酸合成酶磷酸化 3β(GSK3β) 导致NADH和氟化磷酸化减少，活性氧生成减少，线粒体稳态减少，线粒体无关膜的转化成。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键因素重大突破：

成肝细胞膜样滑膜细胞膜超NADH，表达大量己糖磷酸化 2 (hexokinase 2, HK2)，内源性其首当其冲遗传式；绕过 HK2 是一种最初化疗策略性 1

通过柠檬酸蛋白 GPR91 摄取的柠檬酸作用作游离膜的肺部生成遗传式，通过低氧作用作生物体 1α内源性肺部内皮生长生物体分泌，导致移至、首当其冲和肺部萌发减少 2

在类气喘性病征和冠状动脉结核病中都，乳酸合成酶磷酸化 3β间接地内源性依赖于溶酶体到线粒体运钙，巨噬细胞膜的代谢活动减少 3

的有：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发系统中都微生器皿组的功用

全面性化脓性（SLE）是多器官神经性结核病的体现，它是由宿主防御间接地的过度活化和对最基本的生命都是由部分的致病识别导致。在 2018 年，小肠致病和候选病原体的疾患扩张被选为 SLE 复发系统中都最一个中都心的关键因素重大突破。

关键因素重大突破：

在狼疮易感毒素和全面性化脓性 (SLE) 病征亚群中都，病原体从小肠转移到消化系统，显然驱动干扰素无关基因的表达和自身抗体的转化成 1

对腺嘌呤体 Ro60 的早期微生器皿共栖相合器皿展开致病触发，可使易感个体转化成生理神经性和结核病无关的神经性 2

与潮湿肉瘤病征相似，SLE 病征小肠微生器皿自然受限；相比之下，这两组病征的口腔微生器皿都是由有更大差别 3

下面是显然导致 SLE 复发的致病生器皿系统示意图：在健康人群中都，小肠一道完好，由多种种群都是由的小肠微生器皿处于动态适度状态。暴发明显的全面性化脓性 (SLE) 显然与小肠微生器皿自然受限和小肠一道受损有关，从而导致许多不同的微生器皿无关的致病疾患。微生器皿转移到引流淋巴结和消化系统可导致芳基石脑油蛋白 (AhR) 系统的诱导、I 型式干扰素 (IFN) 无关基因的表达减少以及自身抗体的转化成。以前小肠定植转化成 B 细胞膜库，并且有助于微生器皿群种群的适度和对涉及神经性复发机理的人类自身抗原的微生器皿直向相合器皿的持久性。暴露于微生器皿直系相合器皿可以引来自身抗体（例如腺嘌呤天冬氨酸 Ro60）的转化成。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

的有：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-攻克天然 Wnt 抗病毒来改进化疗

Wnt 频率传递间接地是目前用作骨质疏松症的合成代谢药物的目标。2018 年的研究成果揭示了更多关于作用作依靠 Wnt 无关频率传递的数据，除此以外天然 Wnt 抑制系统和最初合成代谢频率渠道，可以用来克服也就是说化疗产生的过关斩将。

关键因素重大突破：

作用作 Wnt 抗病毒在骨中都的调升，这显然是抗硬化蛋白药物的合成代谢功用的平台期原因，也显然是抗 Dickkopf 无关蛋白 1 药物的有限疗效的原因 1-2

Wnt1 频率渠道显然是一种最初低密度脂蛋白蛋白无关蛋白 5 (LRP5) 独立的合成代谢间接地 3

以前并不认为囊氨醇和-1-戊醇是多肽生物体，今天显然是抗能吸收化疗的抗肿瘤 4

针对经典 Wnt 频率传递的药物产生的过关斩将有很多：针对低密度脂蛋白蛋白无关蛋白 5 (LRP5) 内源性的 Wnt 频率转导 (Wnt/LRP5 频率转导) 的抗硬化剂化疗的初始剂量虽然是合成代谢的，但会引来天然 Wnt 抗病毒的调升，并在后续相同剂量的化疗中都被放大。随着时间的推移，这种调升抑制了化疗的合成代谢功用，导致「化疗平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 频率转导和囊氨醇和-1-戊醇频率间接地在内的合成（或半合成）频率间接地。这些间接地有否受到天然 Wnt 抗病毒调升的限制尚不清楚。攻克 Wnt 抗病毒调升的其他方法是绕过多种抗病毒或引入无化疗期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

的有：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-游离 JAK 抗病毒时代的到来

Janus 磷酸化（JAK）抗病毒（jakinibs）通过大量细胞膜生物体靶向下游频率传递，可直接化疗神经性性结核病和气喘性结核病。今天从未研发显露最初 JAK 抗病毒，可以游离抑制个体 JAK 细胞膜间接地，保有更窄细胞膜生物体谱，但这些抗病毒与现有制剂相比如何？

关键因素重大突破：

Filgotinib 是一种 JAK1 游离抗病毒，在银屑病病征的化疗中都显著，且很难显露乎意料的安全性问题 1

非甾体类非甾体无效的强直性脊柱炎病征采用 Filgotinib 显著 2

2 个 III 期临床试验证明游离 JAK1-upadacitinib 在 RA 中都的直接性 3-4

的有：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

编辑： 高薇