欧美药科大学陈亚东和陆涛团队首次发现治疗银屑病的NIK抑制剂

第一线：

银屑病是一种常见的慢性坏死性黏膜病，影响达2-4%的世界人口。银屑病可总称寻常标准型银屑病、脓疱标准型银屑病、红血球标准型银屑病和性疾病标准型银屑病。无论哪种类标准型，其小活体和病理特征都与之相关，包括血管增生过度、植被异常、对角线粒体分化，以及明显的免疫线粒体经年累月，如T线粒体、一般来说粒线粒体和巨噬线粒体。与其他自身免疫缺陷疾病和坏死性疾病一样，银屑病复杂的发病机制要求了药剂技术开发的多向性和多捷径性。事实上，针对自身免疫缺陷和坏死操作过程的微生物大水分子，特别是Belimumab(Benlysta)，在产妇护理上都做了重大贡献。尽管自身免疫缺陷疾病如类风湿性性疾病(RA)和系统化化脓性(SLE)的外科手术取得了重大进展，但仍然迫切需要合理的外科手术。

NF-κB正向还原酶(NIK,也被称作MAP3K14)是一个极其重要的定格当当中NF-κB河段频率传导当中TNF超家族相应阳离子的肽。NIK蛋白质的外周导致许多自身免疫缺陷疾病和坏死性疾病的引发。虽然NIK小水分子抑制作用剂对系统化化脓性和毒素正向的肝脏坏死和重击的现在获得很好的猜测，但已有NIK小水分子抑制作用剂作为潜在的银屑病外科手术方法的报导。本论文报导了将NIK小水分子作为外科手术银屑病的抗病毒药剂的推断单单与吗啡评估。

代表性的NIK抑制作用剂结构设计

基于结构设计的药剂结构设计设计

吲哚环己烷氟化1是由安进新公司技术开发的NIK抑制作用剂，通过归纳其晶体结构设计，推断单单甲苯区的空间大小允许打开四氢吡咯环而网络连接重新取代基。因此，译者将氟化1作为Hit氟化，借助四氢吡咯N-、氨基嘌呤加成、替换成鱼池官能团等结构设计结构设计设计，获得重新的单水分子12k，并继续开展结构设计的优化。

SAR研究者：

译者首先对鱼池官能团开展了粘贴，替换成吗环己烷、、等官能团，推断单单内含吗环己烷的氟化12f对NIK有着极高的抑制作用活性。

在锁定吗环己烷官能团后，译者又无论如何对硝基醇和片段开展优化，锁定噻唑环的硝基醇和能保持对NIK的最佳活性。

在以上二次构效关系聚焦后，译者对嘌呤并吡咯双环开展了替换，结果指单单-NH-区块在把手结合模式下维系最佳的氢键相互作用。

译者在J774腹腔巨噬线粒体的一氧化氮(NO)生产厂抑制作用活性和对从肌肉小组织分离的原代T线粒体的抗游离活性来也就是说；也单单的氟化。这些图表指单单，氟化12f是一种高效的抗炎的NIK抑制作用剂，并开展大幅度的研究者。

由于化后12f是混旋体，译者对其开展了衍微生物拆分获得氟化22和23，而氟化22对NIK的活性比23要强11倍左右。

同时，译者也在268种还原酶上也就是说了氟化12f的选择性，该氟化选择性较强。

译者评估了氟化12f对BEAS-2B线粒体新陈代谢的IL-6和J774巨噬线粒体相关炎性遗传物质的表示。氟化12f能明显地抑制作用IL-6的新陈代谢，下降TNFα、IL-23、IL-1β、CCL3等mRNA程度。

先前，译者大幅度在体内聚焦了氟化12f对IMQ正向的银屑病的咖啡因。相对于模标准型小组，给药小组减轻了来袭性红斑、肿胀、鳞片等皮炎表标准型。而且，Elisa检测THFα和IL-17A明显下降，并呈现药剂依存关系。

银屑病病变的特点是黏膜和真皮小组织线粒体过度游离和巨噬线粒体等免疫线粒体经年累月。与模标准型小组相对于，给药小组肠道的黏膜Ki-67+线粒体数量相比减缓。免疫荧光图像指单单，给药小组下降了黏膜巨噬线粒体募款作用。

氟化12f通过抗病毒NIK平庸单单药剂依赖性抑制作用NF-κB路当中。模标准型小组当中NIK河段的p52程度相比高于给药小组，且长期存在药剂依赖关系。译者还推断单单了与NF-κB频率路当中相关遗传物质的表示,如TNFα、IL-6、IL-10、IL-12,进而合理性了NIK的在发展当中起到。这些结果指单单,12f通过抗病毒NIK来调节NF-κB频率路当中的启动时，减轻黏膜和真皮线粒体游离和巨噬线粒体经年累月。

总结：

在本研究者当中，通过结构设计活性关系研究者，氟化12f被鉴定为对268种野生标准型还原酶有着高选择性的高效NIK抑制作用剂。氟化12f分别对巨噬线粒体(J744)和肌肉小组织T线粒体产生的NO强烈抑制作用和抗游离活性。氟化12f在PK性质和对LPS正向的BEAS-2B线粒体IL-6新陈代谢的阻塞能力上都优于安进新公司技术开发的已知NIK抑制作用剂。这项工作为NIK抑制作用剂的结构设计设计和技术开发提供了一个重新简而言之，并首次提议了将NIK抑制作用剂作为外科手术银屑病系统性的可能性。

以下内容：

Yuqin Zhu. Identificationof N-Phenyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-amine Derivatives as Novel, Potent,and Selective NF-κB Inducing Kinase (NIK) Inhibitors for the Treatment of Psoriasis.J. Med. Chem. 2020, 63, 6748–6773.