Nature 系列专题：2018 风湿病领域关键进展年度彻底改变

消化不良病教育领域关键性的发展铜奖回顾为我们呈现了在无论如何的 2018 年中的所取得的关键性的发展，在这些文章中的，该教育领域的主要专家叙述了他们分派的本铜奖 3-5 项关键性的发展，详述了它们的药理学不良影响，以及对理论上和今后数据分析的不良影响。

该铜奖回顾在线显现出版于消化不良教育领域权威刊物 Nature Reviews Rheumatology（不良影响因子 IF：15.661）上，小编将远方您驻足消化不良病教育领域依托的发展的精彩内容。

1-肥胖症的防范和病人

2018 年，肥胖症发病的病人取得了重大的发展，显现出现了一种一新由医护人员主导者的不减缓胰岛素钠的管理作法，并有证据暗示别嘌呤醛可能会比非布司他具有更多的缺血性安全性。

关键性的发展：

以医护人员为主导者的护理可以改善肥胖症病患的治果，而且具有变为本效益 1

非布司他在肥胖症和缺血性传染病病患中的应严肃运用于 2

IL-1β肽康纳单抗可以防范肥胖症发病而不改变胰岛素钠水平 3

肥胖症的管理建议

英文字母

举荐认为

1

卫生保健技术人员须缺少卫生保健涉及数据，做到病患教育工作

卫生保健技术人员运用于消化不良病学会胰岛素钠建议进行顺利完成病人，进而缺少有效的肥胖症管理

解决病患对传染病的认为，并向他们缺少有关肥胖症的性质、诱因、关联、后果和病人建议书的数据

2

评核肥胖症的严重程度和癌症

肥胖症的严重程度可以通过肥胖症石的实际上或影像学上的冲蚀来评核

对心心肌传染病、乳癌、慢性肾脏传染病、缺血性传染病、肥胖等共病应进行筛查和适当病人

3

设定胰岛素钠浓度的目的

一般病患 6u2009mg/dl

肥胖症石肥胖症、冲蚀性肥胖症病患 5 mg/dl

4

开始不降钠病人

根据实际上的癌症选择不减缓钠病人和是从病人的浓度

运用于别嘌呤醛作为一线病人

非布司他病人同时实际上缺血性传染病的病患须要严肃

维护病患对可能会在开始不减缓钠病人期间频繁发生的肥胖症发病有防范措施，有防范肥胖症发病的政府组织

5

监测胰岛素钠和滴定钠病人以达到目的

每月监测胰岛素钠，直到达到目的

频繁的随访病患可能会有助于坚持病人

维护不降钠病人充分

Stamp LK, Dalbeth N. Prevention and treatment of gout. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 13

参考资料：

1. Doherty, M. et al. Efficacy and cost-effectiveness of nurse-led care involving education and engagement of patients and a treat-to-target urate-lowering strategy versus usual care for gout: a randomised controlled trial. Lancet 392, 1403–1412 (2018).

2. White, W. et al. Cardiovascular safety of febuxostat or allopurinol in patients with gout. N. Engl. J. Med. 378, 1200–1210 (2018).

3. Solomon, D. et al. Relationship of interleukin-1β blockade with incident gout and serum uric acid levels: exploratory ysis of a randomized controlled trial. Ann. Intern. Med. 169, 535–542 (2018).

2-肝细胞细胞内是 RA 潜在的靶向病人种系统

长期以来肝细胞细胞内一直是生器皿学的依托，但在无论如何的十年中的，我们逐渐确信肝细胞生器皿能量学在适度免疫肝细胞功能各个方面的重要性。2018 年的程序数据分析已经强调肝细胞细胞内是类消化不良病征的潜在病人靶点。

如何通过新陈细胞内来调控坏死的呢？上头我们来看类消化不良病征 (RA) 中的肝细胞细胞内适度内皮和免疫肝细胞的坏死过程，如下绘显现出所示。己糖嘌呤 2 (Hexokinase 2, HK2) 细胞内 RA 关节变为纤维肝细胞都为滑膜肝细胞的侵袭性。通过丙酸抗原 GPR91 吸收的丙酸正向内皮肝细胞的心肌转换变为，通过低氧正向因子 1α(HIF1α) 适度心肌内皮生长因子 (VEGF) 转换变为。单核巨噬肝细胞中的灭活糖原糖苷嘌呤 3β(GSK3β) 致使丙酮酸和氧化细胞内减低，活性氧转换变为减低，细胞内正向减低，细胞内涉及膜的形变为。

McGarry T, Fearon U. Cell metabolism as a potentially targetable pathway in RA. Nat Rev Rheumatol. 2018 Dec 18

关键性的发展：

变为纤维肝细胞都为滑膜肝细胞超丙酮酸，表达大量己糖嘌呤 2 (hexokinase 2, HK2)，细胞内其侵袭表改型；抑制 HK2 是一种一新病人策略 1

通过丙酸抗原 GPR91 摄取的丙酸正向内皮肝细胞的心肌转换变为表改型，通过低氧正向因子 1α细胞内心肌内皮生长因子分泌，致使迁移、侵袭和心肌萌发减低 2

在类消化不良性病征和十二指肠传染病中的，糖原糖苷嘌呤 3β种系统细胞内依赖细胞质到细胞内发运钙，巨噬肝细胞的细胞内活动减低 3

参考资料：

1. Bustamante, M. F. et al. Hexokinase 2 as a novel selective metabolic target for rheumatoid arthritis. Ann. Rheum. Dis. 77, 1636–1643 (2018).

2. Li, Y. et al. Succinate induces synovial angiogenesis in rheumatoid arthritis through metabolic remodeling and HIF-1α/VEGF axis. Free Radic. Biol. Med. 126, 1–14 (2018).

3. Zeisbrich, M. et al. Hypermetabolic macrophages in rheumatoid arthritis and coronary artery disease due to glycogen synthase kinase 3b inactivation. Ann. Rheum. Dis. 77, 1053–1062 (2018).

3-SLE 复发程序中的微生器皿组的消除作用

有系统红斑皮肤病（SLE）是多器官神经性传染病的凸显，它是由宿主防御种系统的过度再造和对最基本的生命合组部分的免疫识别激起。在 2018 年，十二指肠免疫和候选寄生虫的痉挛扩展变为为 SLE 复发程序中的基础性的关键性的发展。

关键性的发展：

在皮肤病易感小鼠和有系统红斑皮肤病 (SLE) 病患亚群中的，寄生虫从胃转回到肝，可能会驱动干扰素涉及基因的表达和自身病原体的致使 1

对核糖体 Ro60 的更早芽孢共栖同源器皿进行免疫启动，可使易感变异致使生理神经性和传染病涉及的神经性 2

与湿综合征病患相似，SLE 病患十二指肠化学物质多都为性考虑到；相对之下，这两组病患的嘴唇化学物质合组有很大相似之处 3

上头是可能会激起 SLE 复发的致病生器皿程序绘显现出例：在肥胖症群体中的，十二指肠隔断完好，由多种品种合组的十二指肠化学物质处于动态适度状况。发生值得注意的有系统红斑皮肤病 (SLE) 可能会与十二指肠化学物质多都为性考虑到和十二指肠隔断受损有关，从而致使许多不同的化学物质涉及的免疫痉挛。芽孢转回到引流淋巴和肝可致使硝基烃抗原 (AhR) 系统的激活、I 改型干扰素 (IFN) 涉及基因的表达减低以及自身病原体的致使。最初十二指肠定植形变为 B 肝细胞库，并且有助于微生器皿群品种的适度和对涉及神经性复发机理的人类自身抗原的芽孢直向同源器皿的敏感性。受伤害于芽孢直系同源器皿可以引发自身病原体（例如核糖天冬氨酸 Ro60）的致使。

Silverman GJ. The microbiome in SLE pathogenesis. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 3

参考资料：

1. Manfredo Vieira, S. et al. Translocation of a gut pathobiont drives autoimmunity in mice and humans. Science 359, 1156–1161 (2018).

2. Greiling, T. M. et al. Commensal orthologs of the human autoantigen Ro60 as triggers of autoimmunity in lupus. Sci. Transl Med. 10, eaan2306 (2018).

3. van der Meulen, T. A. et al. Shared gut, but distinct oral microbiota composition in primary Sjogren’s syndrome and systemic lupus erythematosus. J.Autoimmun. (2018).

4-进逼天然 Wnt 肽来提高效率病人

Wnt 接收机作用于种系统是现有用于骨质疏松症的裂解细胞内疗法的目的。2018 年的数据分析揭示了更多关于不可逆控制 Wnt 涉及接收机作用于的数据，都有天然 Wnt 消除程序和一新裂解细胞内接收机途径，可以用来克服理论上病人远方来的挑战。

关键性的发展：

不可逆 Wnt 肽在骨中的的大幅提高，这可能会是抗硬化亚基疗法的裂解细胞内消除作用的游戏平台期诱因，也可能会是抗 Dickkopf 涉及亚基 1 疗法的考虑到疗效的诱因 1-2

Wnt1 接收机途径可能会是一种一新低密度脂亚基抗原涉及亚基 5 (LRP5) 独立的裂解细胞内种系统 3

之前认为囊状硫醛-1-吡咯是催化因子，现在可能会是抗吸收病人的靶点 4

针对经典 Wnt 接收机作用于的疗法远方来的挑战有很多：针对低密度脂亚基抗原涉及亚基 5 (LRP5) 细胞内的 Wnt 接收机转导 (Wnt/LRP5 接收机转导) 的抗硬化剂病人的初始浓度虽然是裂解细胞内的，时才会引发天然 Wnt 肽的大幅提高，并在后续相同浓度的病人中的被放大。随着时间的推移，这种大幅提高消除了病人的裂解细胞内消除作用，致使「病人游戏平台」。2018 年确定了涵盖 Wnt 接收机转导和囊状硫醛-1-吡咯接收机种系统在内的裂解（或半裂解）接收机种系统。这些种系统是否受到天然 Wnt 肽大幅提高的限制尚不清楚。进逼 Wnt 肽大幅提高的其他作法是抑制多种肽或应运而生无病人期。

Sims NA. Overcoming natural Wnt inhibition to optimize therapy. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 4.

参考资料：

1. Holdsworth, G. et al. Dampening of the bone formation response following repeat dosing with sclerostin antibody in mice is associated with up-regulation of Wnt antagonists. Bone 107, 93–103 (2018).

2. Witcher, P. C. et al. Sclerostin neutralization unleashes the osteoanabolic effects of Dkk1 inhibition. JCI Insight 3, 98673 (2018).

3. Luther, J. et al. Wnt1 is an Lrp5-independent bone-anabolic Wnt ligand. Sci. Transl Med. 10, eaau7137 (2018).

4. Weske, S. et al. Targeting sphingosine-1-phosphate lyase as an anabolic therapy for bone loss. Nat. Med. 24, 667–678 (2018).

5-特异性 JAK 肽以前的到来

Janus 嘌呤（JAK）肽（jakinibs）通过大量肝生长因子靶向河段接收机作用于，可有效病人神经性性传染病和消化不良性传染病。现在已经研发显现出一新 JAK 肽，可以特异性消除变异 JAK 肝细胞种系统，拥有更窄肝生长因子序，但这些肽与现有药器皿相对如何？

关键性的发展：

Filgotinib 是一种 JAK1 特异性肽，在银屑病病征的病人中的很大，且未意想不到的安全性原因 1

酮类类抗炎药无效的强直性脊柱炎病患采行 Filgotinib 很大 2

2 个 III 期药理学试验确实特异性 JAK1-upadacitinib 在 RA 中的的有效性 3-4

参考资料：

1. Mease, P. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active psoriatic arthritis (EQUATOR): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2367–2377 (2018).

2. van der Heijde, D. et al. Efficacy and safety of filgotinib, a selective Janus kinase 1 inhibitor, in patients with active ankylosing spondylitis (TORTUGA): results from a randomised, placebo-controlled, phase 2 trial. Lancet 392, 2378–2387 (2018).

3. Burmester, G. R. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with rheumatoid arthritis and inadequate response to conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-NEXT): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2503–2512 (2018).

4. Genovese, M. C. et al. Safety and efficacy of upadacitinib in patients with active rheumatoid arthritis refractory to biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs (SELECT-BEYOND): a double-blind, randomised controlled phase 3 trial. Lancet 391, 2513–2524 (2018).

O'Shea JJ, Gadina M. Selective Janus kinase inhibitors come of age. Nat Rev Rheumatol. 2019 Jan 8.

撰稿人： 高薇